Avslöja evolutionen: hur proteinernas former belyser urgamla biologiska samband och släktträd

StockholmEn banbrytande studie publicerad i Nature Communications visar att förståelsen för proteiners tredimensionella former kan hjälpa forskare att upptäcka gamla evolutionära samband. Under ledning av Dr. Cedric Notredame och Dr. Leila Mansouri vid Centrum för Genomreglering, demonstrerar studien att proteinstrukturer erbjuder en mer tillförlitlig metod för att konstruera evolutionsträd än enbart DNA-sekvenser.

Traditionella evolutionära träd bygger på att jämföra DNA- eller proteinsekvenser för att identifiera släktskap mellan arter. Under mycket långa tidsperioder kan dessa sekvenser förändras avsevärt, vilket försvårar att spåra tillbaka till gemensamma förfäder. Detta problem, känt som sekvensmättnad, leder ofta till felaktiga evolutionära träd. Studier visar att proteinstrukturer förblir mer stabila över tid och ger en pålitligare grund för att förstå evolutionens historia.

Vad som gör detta tillvägagångssätt betydelsefullt är:

Analyserar proteiners former för att kartlägga evolutionär historia. Kombinationen av proteinstrukturer och genetiska sekvenser ger bättre precision. Minimalt påverkat av förändringar över tid jämfört med enbart genetiska data. Möjligheter att förbättra förståelsen av mänskliga kinaser, viktiga för läkemedelsutveckling. Bidrar till att identifiera evolutionära samband även från en miljard år sedan.

Genom att fokusera på proteinernas fysiska form har forskare mätt intra-molekylära avstånd för att kartlägga evolutionära släktskap. De upptäckte att träd baserade på strukturella data överensstämde väl med de som skapades med hjälp av genomsekvenser, men med färre avvikelser. Denna kombinerade metod gör det möjligt för forskare att mer effektivt urskilja korrekta från felaktiga samband.

Upptäckten kan få stor betydelse för flera områden, bland annat bioteknik och sjukdomsforskning. Den kan förbättra vår förståelse för hur sjukdomar utvecklas, vilket i sin tur underlättar utvecklingen av nya vacciner och behandlingar. Genom att analysera sambanden hos proteiner som kinaser, som har en central funktion i cellen, kan forskare bättre ta fram riktade terapier mot sjukdomar som cancer. Studien erbjuder möjligheter att utforska proteinutveckling i en skala som aldrig tidigare skådats, vilket potentiellt kan gynna många vetenskaps- och medicinområden.

Att övervinna evolutionär mättnad

Utmaningen med evolutionär mättnad är ett betydande problem när man försöker förstå livets avlägsna förflutna. Under mycket långa tidsperioder kan DNA-sekvenser förändras kraftigt, vilket gör det svårt att spåra dem tillbaka till deras ursprungliga former. Detta försvårar skapandet av korrekta evolutionära träd, som forskare är beroende av för att förstå relationerna mellan arter och gener.

För att lösa detta problem vänder sig forskare nu till proteiners former. Dessa tredimensionella strukturer är mer stabila över tid jämfört med sina sekvenser. De anpassar sig långsamt och bevarar gamla egenskaper som kanske gått förlorade i sekvenserna. I denna banbrytande metod mätte forskarna avstånden mellan specifika delar av proteinstrukturer—kända som intra-molekylära avstånd. Här är varför denna metod har stor betydelse:

• Det avslöjar evolutionära samband mer pålitligt när DNA-sekvenser inte räcker till.
• Kombinationen av strukturell och genomisk data förbättrar noggrannheten hos evolutionära träd.
• Det öppnar nya möjligheter att undersöka gamla relationer bland proteinfamiljer.

Denna nya metod kräver inte att proteiner har experimentellt bestämda strukturer. Detta är viktigt med tanke på den enorma mängd strukturell data som förutsägs av verktyg som AlphaFold 2. Det finns miljontals proteinsekvenser, och ännu fler förväntas när projekt som EarthBioGenome avancerar.

Att förstå dessa kopplingar är viktigt för mer än bara historiskt intresse. Till exempel spelar proteinkinaser en avgörande roll i många cellulära funktioner och är centrala mål inom cancerbehandlingar. Genom att skapa ett mer exakt släktträd för kinaser kan forskare bättre förstå hur dessa proteiner fungerar, deras interaktioner med läkemedel och möjligen förbättra behandlingar. Konsekvenserna sträcker sig bortom mänsklig hälsa, genom att bidra till vaccinutveckling och förståelse för sjukdomsutveckling i andra sammanhang. Studier av proteinstrukturer kan erbjuda unika insikter där genetisk data inte räcker till, och hjälper oss att lägga pusslet om livets uråldriga historia.

Implikationer för medicin

Den senaste forskningen kring proteinstrukturer har betydande konsekvenser för medicinen. Förståelse av proteiners former erbjuder nya möjligheter att förstå sjukdomar och förbättra behandlingar. Här är några möjliga medicinska fördelar:

• Förbättrad läkemedelsutveckling: Genom att förstå proteiners former kan vi skapa mer effektiva läkemedel. Att veta hur proteiner interagerar på en strukturell nivå gör det möjligt för forskare att designa läkemedel som passar bättre och fungerar mer effektivt.

• Förfinad cancerbehandling: Många cancerbehandlingar riktar sig mot specifika proteiner som kinaser. Med tydligare evolutionära träd för dessa proteiner kan vi utveckla mer precisa cancerterapier.

• Främjar vaccinutveckling: Djupare insikter i proteiners utveckling kan hjälpa oss att bättre förstå patogener. Denna kunskap underlättar skapandet av vacciner som riktar sig mot sårbarheter i virus och bakterier.

• Spårning av sjukdomsutveckling: Genom att studera proteinstrukturer får vi ledtrådar om hur sjukdomarna har förändrats över tid, vilket hjälper oss att förutse framtida förändringar och förbereda nya behandlingar.

• Framsteg inom bioteknik: Proteinengineering inom bioteknik kan dra nytta av denna forskning, vilket leder till nya enzymer och bioprodukter.

Att kombinera proteinstrukturer med genetiska data ger en mer komplett bild av livets utveckling. Denna dubbla metod minskar fel som uppstår vid enbart användning av genetiska sekvenser, eftersom de kan förändras över tid. Det gör det möjligt att upptäcka tidigare dolda samband.

Inom medicin innebär detta mer tillförlitliga modeller av hur proteiner, och därmed sjukdomar, har utvecklats. Ta till exempel kinaser—de är avgörande för många cellulära processer och är måltavlor för många läkemedel. Att förstå deras utveckling kan hjälpa till att förbättra dessa behandlingar, vilket i sin tur kan förbättra patienternas resultat.

Förbättrade evolutionsscheman kan även främja forskning bortom kinaser. De kan bidra till att spåra proteiner som är kopplade till genetiska störningar, vilket kan leda till bättre diagnostik eller behandlingar. Med en djupare insikt i proteinernas utveckling kan forskare skräddarsy behandlingar efter en individs genetiska profil eller förutse hur sjukdomar kan reagera på nya läkemedel.

Integrering av proteinstrukturer inom medicinsk forskning utgör en lovande utveckling. Det öppnar nya möjligheter för att utforska komplexa egenskaper och sjukdomsmekanismer, vilket i slutändan leder till framsteg inom hälso- och sjukvården.